实体瘤:大Panel基因测序检测肿瘤突变负荷的需要性和可行性【前沿资讯】

世博体育 42 2022-10-08 15:07:52

肿瘤突变负荷概念 肿瘤突变负荷(Tumor Mutational Burden, TMB)是指肿瘤组

肿瘤突变负荷概念

肿瘤突变负荷(Tumor Mutational Burden, TMB)是指肿瘤组织基因组上每一百万个碱基发作的体细胞突变(包罗点突变和插入缺失)总数。

肿瘤治疗简史

在20世纪早期,乳腺癌治疗的尺度办法是根治性乳房切除术。跟着X射线图像和计算机断层扫描(CT)手艺被应用于临床检测,医生能够看到肿瘤的位置并评估大小,停止针对性的手术和放射治疗。然而,乳腺癌患者手术后肿瘤从头呈现,并且常常离原发灶很远,人们揣测癌症是一种由体液参与的全身性疾病,有需要寻找能停止全身治疗的办法。

1947年,病理学家Sidney Farber用叶酸类似物氨基蝶呤治愈了儿童急性淋巴细胞白血病,从而证明全身治疗的有效性。大量针对肿瘤治疗的化疗药物呈现,为了耽误肿瘤患者保存期,治疗体例晋级为多种药物结合化疗。例如紫杉醇加卡铂结合化疗治疗恶性骨肿瘤等。通过多药结合化疗,乳腺癌、结肠癌、肺癌和其他癌症缓解率明显进步,化疗成为癌症治疗最重要的体例之一。

1998年9月25日,美国食物药品监视办理局(FDA)批准了曲妥珠单抗(赫赛汀)用于HER2阳性乳腺癌患者的治疗;2001年5月10日,FDA批准伊马替尼用于慢性粒细胞白血病患者的治疗。癌症分子靶向治疗针对已经明白的致癌位点设想治疗药物,特异性使肿瘤细胞灭亡,而不会涉及肿瘤四周的一般组织细胞。靶向治疗药物如曲妥珠单抗等敏捷呈现,从此开启了靶向药物治疗肿瘤的新时代。

2011年3月25日,FDA批准了针对单克隆抗体靶向卵白受体(CTLA-4)的ipilimumab(Yervoy®)用于不成切除或转移性黑素瘤患者的治疗。肿瘤免疫治疗进入人们的视野。肿瘤免疫治疗可以特异性杀伤肿瘤细胞,比拟于传统化疗或靶向治疗,可以削减对一般细胞的危险,具有毒副感化小的长处,并且也是现有的独一在理论上成立、在手艺上可行的彻底根治肿瘤的办法。2013年《科学》杂志将肿瘤免疫治疗列为十大科学打破之首,免疫治疗有望成为继手术、化疗、放疗、肿瘤靶向治疗后的新一代的肿瘤治疗手段。

肿瘤免疫治疗

2014年9月4日,FDA批准帕姆单抗(Pembrolizumab)用于经伊匹单抗(ipilimumab)治疗后疾病停顿的不成切除或转移性黑素瘤患者。2014年12月22日,FDA批准纳武单抗(Nivolumab)用于经伊匹单抗(ipilimumab)治疗后疾病停顿的不成切除或转移性黑素瘤患者。目前FDA已批准了至少11种免疫治疗药物,且那些免疫治疗药物的适应症正在不竭增加。免疫查抄点按捺剂在癌症治疗上效果显著,但是临床试验表白大约只要20%-40%的癌症患者可从免疫查抄点按捺剂中获益,而临床获益的分子决定因素尚不清晰。

1. 2014年12月4日,Alexandra Snyder博士等发现肿瘤突变负荷与黑色素瘤患者免疫治疗药物临床获益的水平有关。

2014年12月4日,Alexandra Snyder博士在《新英格兰》杂志颁发了一篇研究功效,研究在黑色素瘤中CTLA-4抗体阻断疗法临床响应的遗传根底[1],此中纪念斯隆·凯特琳癌症研究中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center,简称MSK)参与了此项研究。

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Ipilimumab和tremelimumab是抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)的抗体。CTLA-4阻断剂能激活T细胞并使其可以毁坏肿瘤细胞。Alexandra Snyder博士研究了64位黑色素瘤患者CTLA-4抗体阻断疗法的临床效果,成果显示此中11位患者获得了持久的临床响应,14位患者几乎无临床响应,抗-CTLA-4治疗耽误了黑素瘤患者的总体存活率,全外显子测序成果显示突变负荷与临床获益的水平有关(P = 0.01),但自己其实不足以预测受益(见图1)。

图1 突变负荷与Ipilimumab治疗的客不雅响应率之间的相关性[1]

2. 2016年11月Douglas B. Johnson等,发现肿瘤突变负荷高的黑色素瘤患者抗PD-1疗法的响应率明显高于肿瘤突变负荷低的患者,并且肿瘤突变负荷分三个品级能更好的区分抗PD-1疗法可能受益患者。

2016年11月Douglas B. Johnson等在《Cancer Immunology Research》杂志上颁发了一项研究功效,操纵杂交捕捉测序手艺对65例黑色素瘤患者基因组中236–315个基因的肿瘤突变负荷与抗PD-1疗法的效果之间的相关性停止研究[2]。

将65例患者分为两个队列,即初始队列和验证队列,在总计32位患者的初始队列中,肿瘤突变负荷在抗PD-1疗法有响应的患者中明显高于未响应患者,肿瘤突变负荷的中位数为45.6 vs. 3.9 mutations/MB,P=0.003;在总计33位患者的验证队列中,研究成果类似,肿瘤突变负荷在抗PD-1疗法有响应的患者中明显高于未响应患者,肿瘤突变负荷的中位数为37.1 vs. 12.8 mutations/MB,P=0.002。研究人员对黑色素瘤患者抗PD-1疗法临床效果相关的TMB阈值停止进一步研究,在初始队列中利用优化的ROC阐发,发现将患者分为三组,即TMB-high、TMB-intermediate和TMB-low,与二元分类比拟具有较优胜的性能,根据肿瘤突变负荷的客不雅响应率分层见表1。

表1 根据肿瘤突变负荷的客不雅响应率分层表[2]

3. 以上两篇文章针对黑色素瘤患者的研究,Mark Yarchoan博士等研究了27种癌种中肿瘤突变负荷与PD-1按捺剂的响应率之间的关系

2017年12月21日,来自约翰霍普金斯大学综合癌症中心的Mark Yarchoan博士在医学期刊《新英格兰》杂志颁发了一项研究功效,研究27种肿瘤的TMB和PD-1按捺剂的客不雅响应率。

发现TMB和免疫查抄点按捺剂的客不雅响应率之间存在显著的相关性(P<0.001),相关系数为0.74,表白55%的差别癌症类型客不雅缓解率的差别能够通过TMB来解释,强调了TMB与多种癌症中抗PD-1疗法的效果之间的相关性[3],见图2。

图2 在27种肿瘤类型中,抗PD-1或抗PD-L1治疗的肿瘤突变负荷与客不雅响应率之间的相关性[3]

4. 通过全外显子测序(WES)和大Panel基因测序两种办法阐发获得的TMB值之间的相关性。

2017年4月19日,Foundation Medicine的Zachary R. Chalmers等在《Genome Medicine》杂志上颁发了一项研究功效,通过对100000例肿瘤患者的癌基因组停止研究,提醒了人类癌症基因组中肿瘤突变负荷的散布特点[4]。

此中,研究人员阐发了根据315个基因的目的区域捕捉测序阐发预算的TMB值与WES阐发得到的TMB值的相关性,该部门研究基于29个肿瘤样本,315个基因的目的区域捕捉测序和WES两种办法计算得到的TMB值相关性为R2=0.74,如图3。

图3 通过全外显子组测序与315基因目的区域捕捉测序的TMB值的比力[4]

2018年4月13日,Keiichi HATAKEYAMA等在《Biomedical Research》杂志上颁发了一项研究功效,通过对2040名实体瘤患者样本测序阐发,比力全外显子测序(whole exome sequencing ,WES)和409基因的目的区域捕捉测序(targeted panel sequencing)那两种办法下TMB检测成果[5]。

发现个409基因的目的区域捕捉测序和WES两种办法计算得到的TMB值相关性为R2=0.989,见图5。

图4 传统的WES中TMB值与从WES检测数据中提取409个基因突变情况预算的TMB值的相关性[5]

结语

研究表白,比拟于传统肿瘤治疗办法,例如手术、放疗、化疗等,免疫治疗办法有很大的优势。然而,只要20%摆布的肿瘤患者能从免疫治疗上获益,研究发现TMB能够做为预测免疫治疗临床响应效果的标记物之一。肿瘤免疫治疗办法从最起头在少数癌种上的应用,例如黑色素瘤,到后面逐步应用到泛癌种中,并且TMB也在多种癌种中被发现与PD-1按捺剂等免疫查抄点按捺剂响应率相关。

TMB做为免疫检测点按捺剂标记物的科学研究功效大多基于WES,但是在肿瘤基因检测的临床应用上,WES检测价格高贵。大量研究成果表白,通过大Panel测序预估的TMB值与现实WES检测到的TMB值具有显著的相关性。2017年FDA先后批准了MSK基于二代测序手艺的癌症基因检测阐发平台MSK-IMPACT™和Foundation Medicine公司针对多种实体瘤的下一代测序体外诊断(IVD)检测产物——FoundationOne CDx(F1CDx)。MSK-IMPACT™基于468个基因检测TMB和微卫星不不变性两个癌基因组特征,FoundationOne CDx(F1CDx)则基于324个基因对那两个特征停止检测。综上,当前操纵大Panel基因测序检测TMB关于免疫治疗办法的应用具有重要意义。

参考文献

1. Yuan J, Ph D, Zaretsky JM, et al. Genetic Basis for Clinical Response to CTLA-4 Blockade in Melanoma. 2014:2189–2199.

2. Johnson DB, Frampton GM, Rioth MJ, et al. Targeted next generation sequencing identifies markers of response to PD-1 blockade. 2017; 4:959–967.

3. Yarchoan M, Hopkins A, Jaffee EM. Tumor Mutational Burden and Response Rate to PD-1 Inhibition. N Engl J Med 2017; 377:2500–2501.

4. Chalmers ZR, Connelly CF, Fabrizio D, et al. Analysis of 100,000 human cancer genomes reveals the landscape of tumor mutational burden. Genome Med 2017; 9:1–14.

5. Usuhara MK, Ochizuki TM, Amaguchi KY. Tumor mutational burden analysis of 2 , 000 Japanese cancer genomes using whole exome and targeted gene panel sequencing. 2018; 39:159–167.

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